En Santiago de los Caballeros estaría ubicada la capital del Reino de Guatemala, hasta su traslado en 1775 al Valle de la Ermita, actual ubicación de la capital. El rey Felipe II de España y Portugal le otorgó el título de «Muy noble y muy leal Ciudad de Santiago de los Caballeros de Goathemala».

 

Durante la dominación española, que duró casi 300 años, Guatemala fue una región de carácter estratégico (Capitanía General del Reino de Guatemala), formando parte del Virreinato de la Nueva España. La Capitanía General de Guatemala se extendía desde la región de Chiapas (en la actualidad perteneciente a México) hasta la actual Costa Rica. Sus divisiones políticas variarían con frecuencia, lo mismo que las fronteras entre las diversas provincias. A mediados del siglo XVII, el reino en su conjunto tenía 32 provincias, de las cuales 12 estaban en el territorio que hoy constituye la República de Guatemala: el valle de Guatemala, donde se encontraba la ciudad de Santiago de los Caballeros de Guatemala, sede de la Real Audiencia; las Alcaldías Mayores de Amatique, Suchitepéquez y Verapaz, los Corregimientos de Acasaguastlán, Atitlán, Chiquimula, Escuintla, Guazacapán, Quetzaltenango, Sololá (Tecpán-Atitlán]) y Totonicapán.

 

Esta región fue tan rica en minerales y metales como México, Bolivia y Perú. Sin embargo, los colonos explotaron principalmente la producción agrícola. Sus principales recursos fueron la caña de azúcar, el cacao, las maderas preciosas y la tinta añil para textiles. La ciudad de Santiago de Guatemala vivió un desarrollo notable en su arquitectura, caracterizada como «barroco sísmico», en la imaginería religiosa, la pintura y la música. Las festividades del año litúrgico y del santoral definían la vida de sus habitantes. La Catedral era el centro de toda la actividad religiosa, y por su rango catedralicio poseía una vida musical de gran intensidad. El 21 de julio de 1775 fue necesario el traslado de Antigua Guatemala, siempre vulnerable a erupciones volcánicas, inundaciones, y terremotos, tras ser destruida por dos terremotos. Sus ruinas han sido conservadas como un monumento nacional. La Ciudad de Guatemala fue fundada oficialmente el 2 de enero de 1776, y logró convertirse con los años en la ciudad más grande, importante y populosa de todo el istmo centroamericano y el Caribe.